Bakterien, die Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, sind eine der großen medizinischen Herausforderungen unserer Zeit. Der Chemiker Prof. Stephan Sieber von der TU München entwickelt mit seinem Team neue Strategien, um multiresistente Erreger zu bekämpfen. Jetzt ist er dafür mit dem Future Insight Prize von Merck ausgezeichnet worden. Im Interview erklärt Sieber, wie die neuen Wirkstoffe funktionieren.
Herr Prof. Sieber, Sie forschen an neuartigen Antibiotika, die auch gegen multiresistente Keime wirken. Was ist der Unterschied zu den Antibiotika, die es derzeit schon gibt?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Gegenwärtige Antibiotika greifen überwiegend eine sehr kleine Anzahl zellulärer Ziele in den Bakterien an: Das sind beispielsweise die klassische Zellwand-Biosynthese, die Protein- oder die DNA-Synthese. Im Laufe der Jahrzehnte haben sich da einfach Resistenzen ausgebildet. Das Leitmotiv unserer Arbeitsgruppe ist es, nach neuen Wirkmechanismen und Angriffszielen in den Zellen zu suchen. Eine Zelle hat mehrere Tausend Proteine, davon sind ein paar Hundert essentiell. Da kann man sich ja mal überlegen, welche Proteine sich noch als Angriffsziel eignen.
Wie sind Sie dabei konkret vorgegangen?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Wir haben dabei verschiedene Ansätze. Unter anderem haben wir ein Panel von so genannten Kinase-Inhibitoren, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, gegen Bakterien ausprobiert. Dabei haben wir festgestellt, dass eine Verbindung ziemlich aktiv war: Das ist der Wirkstoff Sorafenib. Besonders überraschend war das nicht – man wusste schon, dass Sorafenib antibakteriell wirkt. Entscheidend war, dass wir diese Verbindungsklasse durch viele Synthesen nochmal optimiert haben – so ist ein sehr potenter Wirkstoff entstanden: Das so genannte PK150, das sich in seiner Struktur deutlich von dem ursprünglichen Sorafenib unterscheidet.
Wie haben Sie die Wirksamkeit des neuen Wirkstoffs getestet?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Zuerst haben wir getestet, wie PK150 auf die bekannten multiresistenten Krankenhauskeime (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus – MRSA) wirkt. Wir haben es gegen 100 Isolate aus der Robert Koch-Referenzbibliothek getestet – und es war gegen alle hochaktiv. Gerade gegen diese Keime sind viele der herkömmlichen Antibiotika ja nicht mehr wirksam. Auch das zeigt: Es muss ein neuer Mechanismus sein. Punkt zwei: Es gibt Bakterien, die sich in einem metabolischen Ruhezustand befinden – so genannte „Persister“. Das passiert beispielsweise bei Patienten, die eine Antibiotika-Therapie hinter sich haben. Die haben es vielleicht geschafft, einen großen Teil der Bakterien auszuschalten. Aber einige Bakterien wechseln in eine Art „Schlafzustand“. Normale Antibiotika zielen oft auf das Wachstum einer Bakterienkultur – aber diese Keime teilen sich nicht und können daher auch nicht erreicht werden. Auch diese Bakterien konnten wir mit unserem Wirkstoff bis unter das Detektionslimit abtöten. Dritter Punkt: Das trifft auch auf Bakterien im Biofilm zu, die auf Oberflächen leben – auch das sind häufig Persister, die schwer zu behandeln sind. Auch gegen diese Bakterien wirkt PK150.
Bilden sich nicht gegen den neuen Wirkstoff auch wieder Resistenzen?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Das haben wir auch untersucht. Wir haben die Bakterien über einen längeren Zeitraum mit dem Wirkstoff kokultiviert und überprüft, ob irgendwann eine größere Menge des Antibiotikums nötig ist, um die Keime zu töten. Mit anderen Wirkstoffen geht das relativ schnell. Mit unserer Verbindung ist das innerhalb von 30 Tagen nicht passiert – das ist sonst ein üblicher Zeitraum, in dem sich Resistenzen ausbilden. Wir haben sogar Substanzen hinzugefügt, die die Bakterien besonders anfällig für Mutationen machen, um so eine Resistenz auszulösen. Aber auch das ist uns nicht gelungen. Wir können jetzt also zumindest sagen, dass dieser Wirkstoff keine Tendenzen hat, in vitro spontan Resistenzen zu bilden.
Ihr Wirkstoff ist aus einem Krebsmedikament entstanden. Wie sind Sie als Forscher auf die Idee gekommen, den ursprünglichen Wirkstoff gegen Bakterien einzusetzen?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Man nennt das „Drug Repurposing“ – in der Forschung ist diese Methode gar nicht ungewöhnlich. In vielen Bereichen der Medizin schaut man, ob bereits zugelassene Medikamente auch andere Einsatzmöglichkeiten haben. Ein Beispiel ist das Medikament Remdesivir, von dem wir in der letzten Zeit viel gehört haben: Das wurde ja ursprünglich zum Einsatz gegen Ebola entwickelt und kommt jetzt auch gegen COVID-19 zum Einsatz. Diese Methode erspart einige Hürden bei der Zulassung. In unserem Fall ist das leider nicht so einfach: Da sich PK150 doch stark vom ursprünglichen Medikament unterscheidet, wird es ein ganz neues Zulassungsverfahren geben müssen.
Für Ihre Forschung haben Sie jetzt den Future Insight Prize von Merck bekommen. Was bedeutet das für Sie?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Für mich persönlich ist das die Erfüllung eines Traums und eine unglaubliche Ehre. Der Preis bedeutet Sichtbarkeit und zugleich finanzielle Mittel für die Forschung, die mir am Herzen liegt. Das ist eine besondere Ehre für unser ganzes Team und macht uns alle sehr stolz. Wir arbeiten hier ja in flachen Hierarchien eng zusammen – das ist alles auch eine Teamleistung. Toll finde ich, dass Merck hier ein Zeichen für Forschungsbereiche setzt, die vorher nicht so stark im Fokus standen. Das ist auch ein Statement, das mich sehr freut – denn obwohl die multiresistenten Keime weltweit ein Problem sind, hat dieser Bereich bisher wenig Aufmerksamkeit bekommen. Deshalb ist dieser Preis so wegweisend – nicht nur für unsere Forschungsgruppe.
Das Preisgeld liegt bei 1 Million Euro. Was machen Sie jetzt damit?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Dieses Geld können wir jetzt in Forschung investieren, die wir bisher nicht machen konnten. Wir können mit dem PK150 jetzt viel stärker in die präklinische Entwicklung gehen – wir haben dafür zwar umfangreiche staatliche Fördergelder erhalten, aber die können nicht alle Aspekte eines so komplexen Prozesses abdecken. Außerdem wollen wir das Erregerspektrum erweitern und schauen, ob die Substanz auch gegen andere pathogene Bakterien wirkt, die auch ein Riesenproblem sind. Gramnegative Bakterien sind da ein Beispiel, oder auch anaerobe Bakterien. Dafür brauchen wir eine starke instrumentelle Ausrüstung, die wir bisher nicht hatten und die wir uns mit dem Preisgeld jetzt leisten können.
Wie geht es jetzt weiter und was bedeutet Ihre Forschung für die Medizin der Zukunft?
Prof. Dr. Stephan Sieber: Das ist aktuell noch schwer zu sagen. Wir müssen jetzt schauen, ob dieser Wirkstoff auch das Potential hat, ein gutes Medikament zu werden. Er hat sicherlich viele Voraussetzungen dafür, aber bis zur Zulassung ist es noch ein weiter Weg: Das dauert noch sechs bis sieben Jahre – im Idealfall. In den letzten 20 Jahren gab es kaum neue Wirkstoffe im Bereich der Antibiotika. Wenn es uns oder einem anderen Forscherteam gelingt, einen Wirkstoff mit einem völlig neuen Mechanismus auf den Markt zu bringen, ist das sicherlich etwas Bahnbrechendes. Ein wichtiger Aspekt ist auch, dass es nach diesem langen Stillstand überhaupt möglich ist, neue Wege in der Antibiotika-Forschung zu gehen. Das stimuliert dann hoffentlich auch andere Wissenschaftler, auf diesem Gebiet weiterzuarbeiten.
Der Experte:
Prof. Dr. Stephan Sieber ist seit 2009 Professor für Organische Chemie an der TU München. Er forscht auf dem Gebiet der Bioorganischen Chemie mit der Zielsetzung, neue Medikamente gegen multiresistente Bakterien zu entwickeln.
